醫(yī)藥行業(yè)是受法規(guī)監(jiān)管嚴(yán)格的領(lǐng)域之一，為了確保藥品安全和有效，各主要國家的食品藥品管理部門編印頒布國家《藥典》，作為醫(yī)藥行業(yè)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)對藥品的質(zhì)量進(jìn)行監(jiān)控。目前重要的藥典標(biāo)準(zhǔn)有美國藥典（USP）、歐洲藥典（EP）、日本藥典（JP）、中國藥典（CP）、英國藥典（BP）和德國藥典（DAP）。制藥行業(yè)的產(chǎn)品或原料進(jìn)入上述國家時(shí)需嚴(yán)格遵循該國家藥典中的質(zhì)量法規(guī)。

無機(jī)元素雜質(zhì)因其毒副作用和對藥品穩(wěn)定性等的不利影響，長期以來在藥品中是一直被檢測和限制的。近幾年，隨著環(huán)境污染的加劇，金屬超標(biāo)引起中毒事件的增多，藥品原料中無機(jī)元素雜質(zhì)分析越來越受到大家的關(guān)注；現(xiàn)代藥品生產(chǎn)工藝流程中貴金屬催化劑的使用，同樣引起了對產(chǎn)品中催化劑金屬含量檢測的要求。藥典原有的無機(jī)元素標(biāo)準(zhǔn)和方法已無法滿足新條件下藥品中無機(jī)元素控制的要求，《中國藥典》和《美國藥典》分別于 2010 年和 2013年對無機(jī)元素控制標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，引入了先進(jìn)的儀器檢測方法，增加了需監(jiān)控的無機(jī)元素種類。新的法規(guī)提高了醫(yī)藥產(chǎn)品中無機(jī)雜質(zhì)的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，對制藥行業(yè)無機(jī)元素的監(jiān)控提出了更嚴(yán)格的要求。本文對新版《中國藥典》和《美國藥典》無機(jī)雜質(zhì)的變更進(jìn)行詳細(xì)的解讀，同時(shí)分享安捷倫針對新法規(guī)的完整解決方案。

新版《中國藥典》《中國藥典》2010 年版分為三部，第一部收載藥材和飲片、植物油脂和提取物、成方制劑和單味制劑等，第二部收載化學(xué)藥品、抗生素、生化藥品、放射性藥品以及藥用輔料等，第三部收載生物制品。中藥材為中國傳統(tǒng)*藥物，具有*的藥理和效果，中藥尤為重要的法規(guī)為《中國藥典》第一部；2010 年版《中國藥典》注重質(zhì)量可控性和藥品安全性內(nèi)容的增加和提高，尤其在薄弱的中藥材和中藥飲片標(biāo)準(zhǔn)的修訂提高方面有所突破創(chuàng)新。與上一版本藥典（即 2005 版藥典）相比，2010 版藥典擴(kuò)大了需進(jìn)行重金屬元素*控制的藥品種類。除原有的 6 種藥材和飲片外，又增加了阿膠、山楂、枸杞子等 3 種共計(jì) 9 種藥材和飲片需控制重金屬元素含量；2010 版藥典還將積雪草總苷、人參莖葉總皂苷、人參總皂苷、茵陳提取物、三七總皂苷、薄荷腦、燈盞花素等 7 種植物油脂和提取物列入需進(jìn)行重金屬監(jiān)控的種類；另外，成方制劑和單味制劑中將紫雪散列入需監(jiān)控的種類。2005版與 2010 版《中國藥典》均規(guī)定了砷鉛汞鎘銅元素五種重金屬元素的檢測*（見表 1），并且推薦現(xiàn)代的儀器分析技術(shù) ICP-MS和 AA 為五個(gè)元素的檢測手段。在附錄 IXB 中對樣品處理、儀器分析條件和檢測步驟均有詳細(xì)的說明。

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新版《美國藥典》《美國藥典》每年更新再版一次,新版本為 USP36/NF31。美國藥典關(guān)于藥品和原料藥中元素分析的通則有 USP<231>、USP<232>、USP<233>。USP<231> 稱為“重金屬*檢測法”，是有著 100 多年歷史的目視比色法，其原理是 10 種元素（Ag、As、Bi、Cd、Cu、Hg、Mo、Pb、Sb 和 Sn）與硫代乙酰胺反應(yīng)生成硫化物沉淀，產(chǎn)生的有色沉淀物與 10 ppm Pb 標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行顏色對比，以確定藥物中重金屬是否超出要求。USP<231> 在方法靈敏度、特異性和準(zhǔn)確度上存在一定的局限性。首先，USP<231> 是基于 10 種元素總和的限度檢測方法，不能給出單個(gè)元素的濃度，同時(shí)主觀的目測比色存在較大的誤差。而且，該方法也不能測定部分制藥行業(yè)感興趣的元素，如 Cr，以及生產(chǎn)催化劑中常用的鉑系元素（PGE）。另外，許多地區(qū)都不允許使用硫代乙酰胺和 H2S。其次，樣品制備方法上，需要在 600 °C 的馬弗爐中灼燒樣品，易造成揮發(fā)性分析物的損失，包括重要的有毒元素 Hg，使該法測定元素的回收率偏低。因此，2008 年開始美國藥典委員會成立了工作小組對 USP 重金屬檢測進(jìn)行研究和討論，多次討論后達(dá)成了用新通則 USP<232>（元素雜質(zhì)限制）和 USP<233>（元素雜質(zhì)測定方法）逐漸取代USP<231> 的共識，新通則版本經(jīng)過多次修訂，2013 年 2 月發(fā)布了文件，兩個(gè)新通則將于 2014 年 5 月份取代 USP<231> 作為元素雜質(zhì)的檢測標(biāo)準(zhǔn)。

USP<232> 根據(jù)毒理性數(shù)據(jù)規(guī)定了需要監(jiān)控的 15 個(gè)元素和*，根據(jù)給藥途徑的不同（口服、腸外、吸入和大劑量注射 LVP）細(xì)分了允許的每日暴露（PDE）*。表 2 列出了 15 種元素在藥品中的*，表 3 列出了 15 種元素在原料藥和輔料中的*值。15 種元素中鉛、鎘、砷、汞由于在自然界中普遍存在且對人體的毒害作用較大，被列為必檢元素；如果總砷和總汞超過*值，USP<232> 規(guī)定要進(jìn)一步做無機(jī)砷及無機(jī)汞形態(tài)確認(rèn)及含量測定。

USP<233> 對元素的分析流程和所用到的儀器做了建議。樣品的前處理，USP<233> 建議根據(jù)藥品性質(zhì)采用合適的處理方法，1、對于原本呈澄清溶液態(tài)可以直接分析的樣品，可以不處理直接分析；2、對于具有良好的水溶性的樣品，可以直接用水溶解后進(jìn)行分析；3、對于可在有機(jī)溶劑中溶解的樣品，可以用有機(jī)溶劑（DMSO 等）溶解后上機(jī)分析；4、對于水不溶性或有機(jī)不溶的樣品，由于微波消解對樣品的消解能力強(qiáng)、回收率高，USP 推薦用微波消解方法作為此類樣品前處理的手段。對于選擇何種儀器分析，USP<233> 建議用現(xiàn)代的儀器分析手段 ICP-OES 或者ICP-MS，當(dāng)然，對于其他類型分析儀器，只要經(jīng)過方法認(rèn)證可以滿足要求，也可以作為檢測手段。USP<233> 對分析方法的適應(yīng)性、分析方法的準(zhǔn)確度和精密度等參數(shù)的獲得和*給出了須滿足的范圍。

除 USP<232>/<233> 之外，美國藥典正在進(jìn)行的另一關(guān)于元素雜質(zhì)分析的通則為 USP<2232>，該通則僅針對膳食補(bǔ)充劑，規(guī)定的元素為砷鉛汞鎘四種有害金屬。如果總砷和總汞超過*值，USP<2232> 規(guī)定要進(jìn)一步做無機(jī)砷和甲基汞的確認(rèn)。同USP<232> 不同之處在于汞的形態(tài)分析種類，膳食補(bǔ)充劑中汞的形態(tài)可能以毒性更大的甲基汞存在，所以在 USP<2232> 中規(guī)定需檢測的汞形態(tài)為甲基汞。

樣品前處理運(yùn)用 ICP-OES 和 ICP-MS 進(jìn)行無機(jī)元素分析，需要首先將被分析樣品處理成溶液狀態(tài)。USP<233> 對不同類型的藥物給出了樣品前處理的指導(dǎo)性原則：水相溶解，有機(jī)相溶劑，微波消解?！吨袊幍洹分型瑯油扑]使用微波消解作為主要的樣品前處理手段。密閉微波消解利用微波能量加熱封閉容器中的試樣和消解液從而在高溫增壓條件下使樣品快速溶解，不同類型的藥品需要采用不同酸的組合，優(yōu)化密閉微波消解儀的工作條件，最終得到澄清的消解液。不同類型樣品所需加入的酸種類和比例會有一些差別，不同儀器廠家密閉微波消解儀條件略有不同，在實(shí)際建立方法過程中以安全、高效、低耗為原則選擇儀器條件。表 4 列出了一例樣品前處理過程和微波消解儀條件（供參考）。

分析步驟及質(zhì)量控制《中國藥典》和《美國藥典》都推薦用現(xiàn)代儀器（AA/ICP-OES/ICP-MS）進(jìn)行元素雜質(zhì)定量分析，儀器分析具有大致相同的操作步驟?！吨袊幍洹吠扑]使用外標(biāo)法建立工作曲線，對處理好的樣品溶液進(jìn)行分析；在 ICP-MS 分析四個(gè)元素時(shí)推薦了內(nèi)標(biāo)元素和被測元素分析線?！睹绹幍洹吠扑]使用基體匹配的空白溶液、0.5J 的標(biāo)準(zhǔn)溶液、2J 的標(biāo)準(zhǔn)溶液繪制儀器工作曲線，分析處理好的樣品溶液，然后對定量結(jié)果進(jìn)行評價(jià)。USP<233> 中規(guī)定用 ICP-OES 和 ICP-MS 分析方法進(jìn)行元素定量分析時(shí)，需要進(jìn)行系統(tǒng)適用性檢查，同時(shí)進(jìn)行*程序和定量程序測試對方法質(zhì)量參數(shù)（準(zhǔn)確性和重現(xiàn)性）進(jìn)行評價(jià)。系統(tǒng)適用性要求進(jìn)行穩(wěn)定性分析，在樣品分析之前和樣品分析之后分析標(biāo)準(zhǔn)溶液 1，比較分析結(jié)果，每個(gè)目標(biāo)元素的誤差不能超過20%。表 5 是安捷倫儀器的系統(tǒng)適應(yīng)性結(jié)果，對大多數(shù)目標(biāo)元素，其平行誤差大約在 2%~3%，穩(wěn)定性遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于法規(guī)要求的性能。