摘要：存儲(chǔ)液體藥物制劑的塑料容器材料通常涵蓋各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。在本應(yīng)用簡報(bào)中，我們將藥 物混懸液作為研究化合物從包裝材料遷移的模型。本研究使用了兩個(gè) Agilent 5977A系列GC/MSD系統(tǒng)。采用 7697A 頂空進(jìn)樣器和配備 5977A MSD 的 7890A GC 系統(tǒng)鑒定 了脂肪酸增塑劑，并采用配備 5977A MSD 的 MMI 7890A GC 發(fā)現(xiàn)了鄰苯二甲酸酯類增 塑劑。單離子監(jiān)測 (SIM) 確證了這些增塑劑的鑒定結(jié)果。

前言：液體藥物制劑的包裝材料涵蓋從低到高的各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別。液體藥 物制劑的劑型種類多種多樣，包括氣霧劑、溶液、混懸劑、膏劑、 凝膠和噴霧劑等等。由于液體藥物制劑與包裝材料密切接觸，藥 品包裝材料中的化合物極有可能浸出到藥品中。美國食品藥品 監(jiān)督管理局 (FDA) 已經(jīng)根據(jù)液體藥物制劑的給藥途徑以及藥品 與包裝材料之間發(fā)生相互作用的可能性將其分為了幾個(gè)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別 （表 1）。吸入劑和注射液被*為風(fēng)險(xiǎn)最大，因?yàn)檫@類藥品在直 接給藥的過程中接觸了醫(yī)療器械中的多種/復(fù)雜的組分。例如，在 使用預(yù)裝了藥物混懸液的注射器將藥物注入到血液的過程中，藥 物混懸液與橡膠推桿、塑料針筒和金屬針頭直接接觸。 關(guān)于醫(yī)療器械中可萃取物和可浸出物的測試分析，現(xiàn)在已有了相 關(guān)的指南和評(píng)估方法。FDA 21 CFR 211.94(a) 要求：“藥品容器和 密封件的材料不得具有反應(yīng)活性、含有添加劑或具有吸收性，以 避免藥品的安全性、鑒別、規(guī)格、質(zhì)量或純度等性質(zhì)不符合* 要求或已建立的要求?！彼幤焚|(zhì)量研究學(xué)會(huì) (PQRI) 建立了可萃取物和浸出物的法規(guī)指導(dǎo)，該指導(dǎo)已被 FDA 認(rèn)可。USP<87>、 USP<88>、USP<661>、EP 3.1、EP 3.2、ISO10993 和 ICHQ6A 中 也有藥品包裝材料評(píng)估的相關(guān)指導(dǎo)。USP<1663> 和 USP<1664> 分別提供了藥物包裝/給藥系統(tǒng)中的相關(guān)可萃取物和可浸出物的方 法框架和評(píng)估方法。

這些評(píng)估方法并未建立具體的標(biāo)準(zhǔn)或指南， 而只是針對(duì)特定給藥系統(tǒng)的分析提供了信息并進(jìn)行了討論。 可萃取物和可浸出物的研究采用了氣相色譜-質(zhì)譜 (GC/MS) 方法， 主要目的是檢測醫(yī)療器械和密封系統(tǒng)中的揮發(fā)性化合物和某些半 揮發(fā)性化合物?？奢腿∥飦碓从谫x予包裝材料保護(hù)性和各種物理 性質(zhì)的原材料、添加劑、穩(wěn)定劑、助劑和分解/降解產(chǎn)物等?？奢?取物測試涉及將包裝材料組分暴露在適當(dāng)?shù)娜軇⒏邷叵禄蛘弑?露較長的一段的時(shí)間，以模擬最壞情況下包裝材料中可浸出物的 特性。可浸出物的研究采用了真實(shí)的藥品，在正常使用條件下或 延長保存期的條件下進(jìn)行?？山龌衔锿ǔＪ强奢腿∥锏囊粋€(gè) 子集，其由于直接與包裝材料接觸而變得可萃取?？山鑫镆舶?括由于藥品與包裝材料之間相互作用而生成的新的化合物。

在本應(yīng)用簡報(bào)中，我們采用了兩個(gè)互補(bǔ)的 GC/MS 系統(tǒng)研究了一 種液體藥物制劑的可浸出化合物。采用高溫頂空進(jìn)樣和大體積液 體進(jìn)樣技術(shù)鑒定揮發(fā)性和半揮發(fā)性有機(jī)化合物?；谳腿∥锒纠?學(xué)信息、峰強(qiáng)度、遷移趨勢(shì)和功能性聚合物添加劑選出可浸出物 以進(jìn)行進(jìn)一步研究。采用單離子監(jiān)測 (SIM) 進(jìn)一步確證可浸出化 合物的鑒定。

實(shí)驗(yàn)部分 材料和儀器 使用兩種分析方法鑒定液體藥物制劑中的可浸出化合物。使用 7697A 頂空進(jìn)樣器和配備 5977A MSD（頂空 GC/MS）的 7890A GC 在高溫下分析藥物混懸液中的組分。使用 7693A 自動(dòng)液體進(jìn) 樣器和配備 5977A MSD (ALS GC/MS) 的 7890A GC 分析藥物組 分的溶劑萃取物。ALS GC/MS 配備了在溶劑排空模式下操作的 多模式進(jìn)樣口 (MMI)。本實(shí)驗(yàn)采用了購自一家仿制藥公司的液體藥 物制劑用于可萃取物和可浸出物測試。二氯甲烷 (DCM) (650463) 購自 Sigma Aldrich 公司。 頂空 GC/MS 分析 將藥物混懸液以 3000 rpm 離心 20 min。分別將固體和上清液 （液體）組分單獨(dú)轉(zhuǎn)移至 10 mL 頂空樣品瓶中，然后在室溫下蒸 發(fā)濃縮樣品。在執(zhí)行頂空平衡溫度（250 °C，見表 2）下的分析 之前，使用氮?dú)獯祾邇蓚€(gè)樣品瓶中的組分，并用高性能 PTFE 鉗 口蓋密封頂空樣品瓶。

……

結(jié)論：互補(bǔ)的頂空進(jìn)樣和大體積液體進(jìn)樣技術(shù)拓寬了液體藥物制劑中可 浸出增塑劑的鑒定范圍。使用頂空 GC/MS 鑒定出了脂肪酸類增 塑劑，而通過 ALS GC/MS 分析則能夠表征萃取物中的鄰苯二甲 酸酯增塑劑。因此，采用高溫頂空和液體進(jìn)樣技術(shù)雙管齊下的方 法能夠幫助我們獲得有關(guān)可浸出物和可萃取物的大量有用信息。 這些方法可應(yīng)用于分析采用各個(gè)風(fēng)險(xiǎn)級(jí)別包裝材料的液體藥物 產(chǎn)品。