摘要：壓力定量吸入氣霧劑 (pMDI) 是一種將活性藥物成分 (API) 直接輸送至呼吸道以治療呼吸 系統(tǒng)疾病的吸入裝置。pMDI 中的橡膠和塑料組件經(jīng) API/推進劑作用后是潛在的可萃取 物來源。因此，本文采用兩臺 5977 GC/MSD 系統(tǒng)研究這些組件中的揮發(fā)性和半揮發(fā)性 可萃取化合物。本應(yīng)用簡報重點介紹利用互補的頂空 GC/MS 和 MMI GC/MS 鑒定 pMDI 中的可萃取化合物。

前言 藥品生產(chǎn)企業(yè)的監(jiān)管預(yù)期是對生產(chǎn)過程中醫(yī)療器械中可能存在的 可浸出物和可萃取物進行安全性風(fēng)險評估?？奢腿∥锸侵缚梢詮?藥品包裝材料組分中萃取出的化學(xué)物質(zhì)，這些物質(zhì)在最壞的高溫 環(huán)境下會浸入或被溶劑萃取至類似的藥物產(chǎn)品中?？山鑫锸前?裝材料中可滲入藥品的化學(xué)物質(zhì)?？山鑫锿ǔ儆诳奢腿∥镏?的一部分，在包裝材料與藥物發(fā)生相互作用時還可能形成新的化 合物?；衔镛D(zhuǎn)移將涉及到可萃取物與可浸出物之間的關(guān)聯(lián)?？?萃取物決定了可能的化合物轉(zhuǎn)移，而可浸出物則決定了實際的化 合物轉(zhuǎn)移。如果鑒定出了可浸出物，那就有必要向美國食品藥品 監(jiān)督管理局 (FDA) 和毒理學(xué)安全指南咨詢可接受含量?？山鑫? 可萃取物的來源包括塑料和彈性體組件、標(biāo)簽中的油墨和粘合劑、 生產(chǎn)過程中產(chǎn)生的殘留雜質(zhì)以及加工、儲存和滅菌過程中產(chǎn)生的 降解產(chǎn)物 [1,2]。

行業(yè)指南和工作組為給藥系統(tǒng)和醫(yī)療器械中可萃取物/可浸出物的 測試分析提供了依據(jù)。產(chǎn)品質(zhì)量研究學(xué)會 (PQRI) 是專為建立可萃 取物/可浸出物分析法規(guī)指導(dǎo)而設(shè)立的領(lǐng)導(dǎo)工作組。PQRI 也受到 了 FDA 的認(rèn)可，并已發(fā)布了一份包含經(jīng)口和鼻吸入藥品 (OINDP) 安全閾值的推薦文件。其他一些關(guān)于可萃取物和可浸出物測試的 指 南 和 評 估 包 括 USP<661>、 USP<1663>、 USP<1664>、 USP<1665> 中的章節(jié)以及國際組織 EP 3.2.2.1 和 EP 3.2.8 中的法 規(guī)。本應(yīng)用簡報的目的并不在于提供安全性影響或毒理學(xué)信息。 近期由 Dennis Jenke [3]、PQRI 工作組 [4,5] 以及可萃取物/可浸 出物安全信息交流 (ELSIE) 組發(fā)布的文章中已經(jīng)解決了這些問 題 [6]。 壓力定量吸入氣霧劑 (pMDI) 是一種屬于高風(fēng)險類別的給藥裝置 （表 1）。吸入氣霧劑/溶液劑與給藥途徑高度相關(guān)。通過患者自行 吸入，pMDI 以霧化藥物混懸液的短脈沖形式精確釋放一定藥量 直達肺部以治療哮喘和呼吸道疾病。

pMDI 中的彈性體、塑料和金屬組件因密切接觸而能夠使化合物 浸入 API 制劑中。最有可能與 API/推進劑發(fā)生相互作用的組件包 括：罐體（金屬）、噴嘴杯（塑料）、兩個墊片（橡膠）、計量閥 （塑料）、O 形圈（橡膠）、閥桿（塑料）、彈簧（金屬）和致動器 噴嘴（塑料）（圖 1）。API 制劑儲存在罐體中，其中噴嘴杯在重力 作用下達到足夠的精確劑量。當(dāng)患者按壓罐體時，計量閥將精確 劑量的藥物通過閥桿輸送至致動器噴嘴。橡膠組件（墊片和 O 形 圈）緊貼在閥桿周圍以避免閥處于關(guān)閉位置時 API 制劑發(fā)生滲漏。 噴霧口將 API 制劑導(dǎo)入患者肺部（圖 1B）。 pMDI 的彈性體組件被看作是可萃取物的主要來源。橡膠密封墊 可由于與推進劑相溶而發(fā)生膨脹。qi氟烷烴 (HFA) 推進劑已經(jīng)被 鑒定為傳統(tǒng)劑氯氟烴 (CFC) 推進劑的合適替代物，后者與平流層 臭氧耗竭有關(guān)。HPA 推進劑與配制 API 制劑必需的表面活性劑之 間不相溶。因此，表面活性劑和乙醇（助溶劑）通常配合使用以 增大溶解性。然而，乙醇會導(dǎo)致彈性體膨脹、增加墊片材料的可 萃取物含量并影響閥桿和墊片間的潤滑劑含量。相關(guān)人員正在努 力研發(fā) HFA 推進劑的新配方并制造可萃取物/可浸出物含量更低 的閥。 本應(yīng)用簡報重點介紹利用兩套 GC/MS 系統(tǒng)鑒定過期 pMDI 設(shè)備 中的揮發(fā)性和半揮發(fā)性可萃取化合物。文中采用了兩種分析類型： 頂空進樣和大體積液體進樣。采用強萃取條件研究塑料和橡膠組 件，目的在于對化學(xué)添加劑進行定量測定而非對藥品可浸出物特 性進行模擬。采用不同溶劑和高溫對 pMDI 組件中的化合物進行 萃取。

……

結(jié)論 頂空 GC/MS 和 MMI GC/MS 的互補實現(xiàn)了對 pMDI 中萃取化合 物的全面可萃取物分析。僅采用特定高溫頂空進樣或溶劑萃取技 術(shù)時才可實現(xiàn)多數(shù)化合物的鑒定。溶劑排空模式中的 MMI 可通 過大體積進樣對低濃度可浸出物/可萃取物進行檢測。頂空進樣 簡化了樣品前處理，因為可將 pMDI 組件直接放置在頂空樣品瓶 中進行分析。MMI GC/MS 和頂空 GC/MS 提供了一種測定可萃 取物/可浸出物特性的非目標(biāo)方法。接下來將采用 GC/Q-TOF 和 GC/MS/MS 進行目標(biāo)化合物分析。本應(yīng)用簡報的目的并非在于 對可萃取物和可浸出物組分進行定量分析。參考文獻中包含使用 GC/MS 和 GC/MSMS 對潛在內(nèi)分泌干擾物（例如從 pMDI 裝置 中萃取出的鄰苯二甲酸酯）進行定量分析的內(nèi)容 [7,8]。