前言：由于雜質(zhì)中某些污染物本身具有毒性，并且可能對(duì)藥物穩(wěn)定性和保 質(zhì)期造成負(fù)面影響或可能引發(fā)不必要的副作用，需要關(guān)注藥物成分 中是否存在雜質(zhì)。因此，必須對(duì)原材料（包括水（用于藥品生產(chǎn)）、 中間產(chǎn)物、活性藥物成分 (API)、賦形劑（穩(wěn)定劑、填料、粘合劑、 著色劑、香精、涂料））和最終劑型中的有機(jī)和無機(jī)（元素）雜質(zhì)進(jìn) 行監(jiān)測(cè)和控制。此外，還必須監(jiān)測(cè)由生產(chǎn)工藝引入的雜質(zhì)，諸如生 產(chǎn)工藝設(shè)備中的催化劑殘留和污染物，并且必須評(píng)估包裝和容器封 閉系統(tǒng) (CCS) 造成污染的可能性。

美國(guó)藥典 (USP) 現(xiàn)已對(duì)用于評(píng)估藥品中無機(jī)雜質(zhì)的 方法進(jìn)行了調(diào)整，使之與 ICH（人用藥品注冊(cè)技術(shù) 國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議）Q3D 指南一致。通則 <232>（元素 雜質(zhì) — 限值）和 <233>（元素雜質(zhì) — 流程）中規(guī) 定了用于測(cè)量藥品中元素雜質(zhì)的限值和流程 [1,2]。 元素雜質(zhì)分析在任何藥物開發(fā)和生產(chǎn)過程中均發(fā)揮 著重要作用，并且現(xiàn)在醫(yī)藥機(jī)構(gòu)必須證明，藥物中 雜質(zhì)元素的水平符合通則 <232> 和 ICH Q3D 中的規(guī) 定 [3]。根據(jù) USP/ICH 方法中的規(guī)定，表 1 列出了 口服制劑中 24 種元素的日允許接觸量 (PDE) 限值。

對(duì)于制藥材料中的元素雜質(zhì)分析，USP 通則 <233> 介紹了四種不同的樣品前處理方法： 1. 如果樣品為合適的液體形式，則使用未稀釋的 純樣品 2. 如果樣品可溶于水中，則在水溶液中稀釋 3. 如果樣品不溶于水中，則在合適的有機(jī)溶劑中 稀釋 4. 對(duì)于不可溶樣品使用密閉容器微波酸消解

所有樣品前處理方法均有各自的應(yīng)用范圍和處理 量，但是由于操作簡(jiǎn)單、樣品成分需求更少和高通 量，與密閉容器微波酸解相比，使用有機(jī)溶劑如二 甲基亞砜 (DMSO) 的方法要更為普遍。使用 Agilent 7800 ICP-MS 以及配套開發(fā)并優(yōu)化的方法進(jìn)行分 析，在處理有機(jī)溶劑時(shí)表現(xiàn)出極性能，可得到 準(zhǔn)確、精密的結(jié)果，表明這是一種用于分析藥物成 分中元素雜質(zhì)的可靠解決方案。

實(shí)驗(yàn)部分 ：儀器 Agilent 7800 ICP-MS 設(shè)置有 Micromist 霧化器、珀 爾帖冷卻的石英霧化室、炬管（1.5 mm 進(jìn)樣器）、 鉑錐、三卡頭灰色/灰色管線，并在可選氣體中加 入了氬氣-氧氣混合氣體，以防止鉑錐上發(fā)生碳沉 積。進(jìn)樣方面則采用了 Agilent SPS 4 自動(dòng)進(jìn)樣器， 并通過樣品輸送蠕動(dòng)泵在線添加內(nèi)標(biāo)。 7800 的樣品引入系統(tǒng)包括：低脈動(dòng)、高精度、10 滾 軸蠕動(dòng)泵，高效的低流速 Micromist 霧化器以及珀?duì)?帖冷卻的霧化室，可控溫度范圍為 -5 °C 至 +20 °C。 含水溶劑和有機(jī)溶劑均可使用這種 Scott 型雙通道 霧化室處理。在本次研究中，樣品溶于熔點(diǎn)為 19 °C 的 DMSO 中。因此，霧化室被設(shè)置在 17 °C 以防止 樣品在霧化過程中固化。7800 中的第四代 ORS4 碰 撞/反應(yīng)池可在所有模式下完成反應(yīng)池氣體的快速切換并有效地去除干擾，并且結(jié)合了久經(jīng)考驗(yàn)的 高性能雙曲面四極桿，以及具有 10 個(gè)數(shù)量級(jí)線 性動(dòng)態(tài)范圍的新一代同步雙模式離散打拿級(jí)檢 測(cè)器。

Agilent ICP-MS MassHunter 軟件便于設(shè)置和操作， 并且其中的預(yù)設(shè)方法為 USP/ICH 通則提供了簡(jiǎn)單 操作范例。儀器的操作條件見表 2。

樣品和標(biāo)樣前處理 用 DMSO（二甲基亞砜）稀釋 NIST 可溯源標(biāo)樣， 制備校準(zhǔn)標(biāo)樣。每種活性藥物成分 (API) 樣品準(zhǔn)確 稱量 100 mg，放入裝有 5 mL DMSO 的 50 mL Falcon 管中。然后對(duì)這些管進(jìn)行 15 min 的超聲處理，使 樣品*溶解并用 DMSO 定容至 50 mL。制備樣 品以及未加標(biāo)溶液。同時(shí)制備加標(biāo)樣品。在線添 加內(nèi)標(biāo)。圖 1 所示為用于樣品前處理和分析的流 程圖。

結(jié)果與討論 校準(zhǔn) 所有藥品的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估中均須包括 1 類（Cd、Pb、 As 和 Hg）和 2B 類（Co、V 和 Ni）USP/ICH 分析 物評(píng)估。在 Agilent 7800 上測(cè)量的 DMSO 中 As、 Hg、Cd 和 Pb 的校準(zhǔn)曲線圖參見圖 2。

結(jié)論 經(jīng)證實(shí)，Agilent 7800 ICP-MS 及其配套的有機(jī)溶 劑制備方法是符合 ICH Q3D 以及 USP 通則 <232> 和 <233> 藥物成分中元素雜質(zhì)測(cè)定的理想之選。 對(duì)于所有受監(jiān)管的元素，7800 在靈敏度、穩(wěn)定 性、可靠性、回收率和檢測(cè)限方面均得到良好的 結(jié)果。本方法的主要優(yōu)勢(shì)在于無需使用耗時(shí)的酸 消解方法，從而實(shí)現(xiàn)更高樣品通量并提高分析 效率。